Formulierungsentwicklung von Vitamin C

Gepostet: 29. Oktober 2021 | Caterina Funaro (IMA Active), Fabriano Ferrini (IMA Active), Federica Giatti (IMA Active) | Noch keine Kommentare

In diesem Artikel werden die Ergebnisse einer Studie zur Ermittlung optimaler Formulierungsparameter für eine effektive Produktion von Vitamin-C-Brausetabletten vorgestellt.

Orale feste Darreichungsformen sind aufgrund ihrer einfachen Einnahme, ihres Transports und ihrer größeren Stabilität die am häufigsten verwendeten Mittel zur Medikamentenverabreichung. Herkömmlicherweise sind Tabletten häufiger anzutreffen, da der Herstellungsprozess bei guter Formulierung einfach und relativ kostengünstig ist.1

„Eine der anspruchsvollsten Phasen der Produktentwicklung für Formulierer ist die Entwicklung einer möglichst stabilen Multivitaminformulierung.“

Bei aktiven pharmazeutischen Inhaltsstoffen (APIs) oder Nahrungsergänzungsmitteln, die über orale Darreichungsformen verabreicht werden, besteht möglicherweise das Risiko einer geringen Absorption, dies kann jedoch durch die Verabreichung des Arzneimittels in flüssiger Form umgangen werden. Da jedoch viele APIs in flüssiger Form nur eine begrenzte Stabilität aufweisen, hat sich die Verwendung von Brausetabletten als gute Lösung erwiesen; Die Auflösung und sofortige Einnahme des Medikaments ermöglicht eine schnellere und vollständigere Absorption im Vergleich zu herkömmlichen Tabletten. Mehrere Vorteile sollten in Betracht gezogen werden, darunter eine verbesserte Patientencompliance (da keine Tabletten geschluckt werden müssen), weniger Magen- und Darmreizungen, eine genaue Dosierung und eine besser reproduzierbare Pharmakokinetik, um nur einige zu nennen. Allerdings erfordern die Prozessherstellung und Mischungsformulierung einige spezifische Vorkehrungen im Brausebereich:

Aus diesem Grund ist Schmierstoff ein kritisches Element, das einer gründlichen Bewertung bedarf. Magnesiumstearat verhindert wie andere wasserunlösliche Gleitmittel den Erhalt einer klaren, transparenten Lösung und verzögert den Zerfall und die schnelle Auflösung, die bei Brausetabletten erforderlich sind.2

Eine der anspruchsvollsten Phasen der Produktentwicklung für Formulierer besteht darin, eine möglichst stabile Multivitaminformulierung zu entwerfen, da aufgrund der Instabilität der Vitamine mehrere nachteilige Auswirkungen auftreten können, die in wässriger Form schwieriger zu bekämpfen sind als in festen oder öligen Produkten. Viele Formulierungen zeigten, dass die Hilfsstoffe (Bindemittel, Füllstoffe, Sprengmittel etc.) keinen signifikanten Einfluss auf die Stabilität der Vitamine selbst haben, sofern der freie Wassergehalt begrenzt ist. Der beste Weg, Vitamine zu verarbeiten, ist daher die direkte Kompression, um die Zugabe von Wasser zu vermeiden, wie bei der Granulierung. Daher muss die ideale Formulierung gründlich untersucht werden; Die Kombination aus Hilfsstoff und Wirkstoff bzw. Nahrungsergänzungsmitteln im Allgemeinen sollte eine akzeptable Fließfähigkeit und Komprimierbarkeit gewährleisten und gleichzeitig die Auflösung der Tabletten gewährleisten.

Ziel unserer Studie war es, eine Formulierung für Vitamin-C-Brausetabletten (Ascorbinsäure) zu definieren, die für die Direktverpressung geeignet ist. Ein besonderer Schwerpunkt der Analyse lag auf der Auswahl der Füllstoffe, da bekannt ist4, dass Zucker, Fructose, Sorbitol oder Glucose die Vitamin-C-Hydrolyse verzögern und jeweils zu Instabilität führen können. Nachdem die Art des Füllstoffs und sein Prozentsatz ausgewählt worden waren, bestand das Ziel unserer Experimente darin, die Leistung der Tablettenpresse zu maximieren und gleichzeitig die Tablettenqualität beizubehalten.

Brauseformulierungen mit Ascorbinsäure (Tabelle 1 ) wurden dank der engen Zusammenarbeit von IMA und Polaris gut erforscht. Ihr Ziel war es, ein Gleichgewicht zwischen Fließfähigkeit und Kompressibilität zu erreichen. Die gebräuchlichsten Formulierungen wurden im Hinblick auf die folgenden technologischen Merkmale analysiert: Carr-Index, Wassergehalt, dh Trocknungsverlust (LOD), und Partikelgrößenverteilung. Vorläufige Versuche waren erfolgreich bei der Festlegung der Prozentsätze von Ascorbinsäure und Brauseverbindungen, wobei ein besonderes Augenmerk auf funktionalisiertes Natriumbicarbonatpulver gelegt wurde, um die Tablettierbarkeit der Formulierung zu optimieren. Die Schmiermittelzugabe erfolgte durch externe Schmierung (LUMS, IMA, Italien), um die minimale Menge Magnesiumstearat, wie gezeigt,6 direkt auf Stempel und Matrizen aufzutragen. Unterschiedliche Mengen an Dextrose und funktionalisierter Glucose (EMDEX®, JRS Pharma) wurden untersucht und der beste Kompromiss zwischen Fließfähigkeit und Kompressibilität für die endgültigen Formulierungen ermittelt. Jede Mischung wurde durch geometrisches Mischen in einem Taumelmischer (Cyclops MINI, IMA) unter Beibehaltung einer konstanten Geschwindigkeit und Zeitdauer erhalten: 15 Minuten bei 15 U/min. Die Tablettierung erfolgte in einer Rundläufer-Tablettenpresse (Abbildung 1 ) ausgestattet mit einem Euro-D-Revolver, der 27 Stationen beherbergt. Eu-D 441 25 mm bikonvexe runde Tabletten. Der Futterautomat war standardmäßig mit flachen Paddeln ausgestattet; Die Gesenkbeladung der zu analysierenden Mischungen wurde mit der standardmäßigen IMA Prexima-Tablettenpresse erreicht.

Abbildung 1: PREXIMA 300, HAT

Zunächst wurde für jede untersuchte Formulierung die Tablettierung bei 50 U/min als Revolvergeschwindigkeit mit vergleichbaren Werten der Vorkompressionskraft (7 kN) und der Hauptkompressionskraft (30 kN) durchgeführt. Die Formulierungen wurden aufgrund der erzielten Tablettenfestigkeit und des Brauseverhaltens (insbesondere der Zerfallszeit) als optimal identifiziert. Die ausgewählten Rezepturen wurden hinsichtlich der Ausbringung optimal tablettiert und gewährleisten so die Konsistenz der kritischsten Prozessparameter. Die Eigenschaften der fertigen Tabletten und die Prozessstabilität wurden beurteilt, um festzustellen, ob die Ziele der Studie erreicht wurden. Gewicht und Tablettenkonsistenz sowie die relative Standardabweichung der Kompression waren die wichtigsten untersuchten Parameter. Darüber hinaus wurde die Disaggregationszeit stets überwacht, um eine doppelte Übereinstimmung mit der Formulierungsauswahl zu gewährleisten.

Tabletten wurden immer mit einer geringen Standardabweichung beim Gewicht und mit einer Standard-Tablettenpressenkonfiguration erhalten; Dies bedeutet, dass die Formulierungen insgesamt für die Direktverpressung geeignet sind. Während vorläufiger Tests erwies sich die Verwendung von Effer-Soda (SPI Pharma, Deutschland) als nützlich bei der Entwicklung einer Formulierung für die direkte Kompression, da die Oberflächenmodifikation an Natriumbicarbonatpartikeln die Stabilität erhöhte, die Feuchtigkeitsbeständigkeit erhöhte und vorzeitiges Aufschäumen verhinderte.5 Zugabe Magnesiumstearat (Brenntag, Italien) wird durch den externen Ansatz, anstatt in die Formulierung eingemischt, erhöht, erhöht die durchschnittliche Tablettenfestigkeit und verhindert den Deckelfehler: LUMS (IMA, Italien) ermöglicht es Formulierern, so wenig wie möglich zu verwenden, um ein Anhaften an Matrizen und Stempeln zu verhindern , wie zuvor untersucht.6 Die für Formulierung II gemessenen technologischen Merkmale (Carr-Index und LOD) betrugen sechs Prozent bzw. 2,45 Prozent, verglichen mit sieben Prozent bzw. 2,84 Prozent für Formulierung VI. Partikelgrößenverteilung (Figur 2) spiegelt den unterschiedlichen Prozentsatz der verwendeten Hilfsstoffe wider.

Figur 2: Vergleich der Partikelgrößenverteilung für Formulierung II und VI.

Um die Wahl hinsichtlich der Füllstoffkonzentration zu bestätigen, wurde die Tablettenstärke im Vergleich zum EMDEX-Prozentsatz für jede genannte Formulierung analysiert (Figur 3).

Figur 3: EMDEX-Prozentsatz im Vergleich zur Tablettenstärke bei gleicher Revolverpressengeschwindigkeit.

Die gleiche Turmgeschwindigkeit (50 U/min) wurde zunächst bei der gleichen Vorkompressions- und Hauptkompressionskraft (7 kN bzw. 30 kN) analysiert; Die einzige Variable war die Konzentration an funktionalisierter Glucose (EMDEX) in der Formulierung selbst. Es ist klar, dass durch die Erhöhung des EMDEX-Anteils die Bruchfestigkeit der Tabletten erhöht wird, wodurch gute und fehlerfreie Tabletten entstehen. Bei niedrigen Konzentrationen werden Tabletten mit Neigung zur Verklumpung und unzulässiger Härte gepresst, wie in dargestelltFigur 3 . Um eine hohe Maschinenleistung zu erreichen, empfiehlt sich der Einsatz von mindestens 90 Prozent EMDEX. Aus diesem Grund wurden nur die Formulierungen II und VI als Referenz zur Untersuchung der Tablettierbarkeit und des Brauseverhaltens verwendet. Weitere Einzelheiten zu diesen beiden Formulierungen standen im Mittelpunkt des zweiten Teils dieser Fallstudie (Tabelle 2 ). Je höher der Einsatz von EMDEX ist, desto größer ist die erzielbare Leistung bei gleichzeitiger Aufrechterhaltung eines stabilen Prozesses und fehlerfreier Tabletten: 113.400 Tab/h gegenüber 129.600 Tab/h bei vollständiger Präsenz von EMDEX und bei 90–10 Prozent als EMDEX- Dextrose-Anteile. Um die Hypothese zu bestätigen, wurde die Tablettierbarkeit bei der untersuchten Revolvergeschwindigkeit untersucht (Figur 4 ). Alle Daten sind vergleichbar, mit Ausnahme von Test C, bei dem die endgültige maximale Leistung für die beiden Formulierungen unterschiedlich war (80 U/min für Formulierung II und 70 U/min für Formulierung VI).

Figur 4: Trend zur Tablettenstärke.

Die Zerfallszeit wurde auch für die drei durchgeführten Tests (A, B und C) überwacht (Abbildung 5).

Abbildung 5: Desintegrationstrend.

Versuch A und B wurden mit der gleichen Revolverpressengeschwindigkeit durchgeführt: Die Anwesenheit von Dextrose, auch in kleinen Mengen, verkürzt die Zerfallszeit. Der Hauptgrund könnte auf die leicht unterschiedliche Druckfestigkeit der beiden Formulierungen zurückzuführen sein: Je höher die Tablettenfestigkeit, desto länger die Zerfallszeit. Auch wenn dieser Trend beachtet wird, gilt er auch für Test C, d. h. der Zeitunterschied könnte auf die angewandte Turmgeschwindigkeit zurückzuführen sein: 80 U/min für Formulierung II und 70 U/min für Formulierung VI. Eine längere Verweilzeit, die offensichtlich bei niedrigerer Revolverpressengeschwindigkeit erreicht wurde, verringerte die Porosität der Intrapartikel und verlangsamte auch die Zerfallszeit.

Unsere Studie hat gezeigt, dass eine optimale sprudelnde Vitamin-C-Formulierung entwickelt werden kann, die für die direkte Kompression geeignet ist. Die Verwendung des externen Schmierungsansatzes ermöglichte eine Erhöhung der Tablettenfestigkeit und minimierte Fehler wie das Verschließen der Tablette. Die Wahl des Füllstoffs erwies sich als entscheidend: Funktionalisierte Hilfsstoffe wie EMDEX verbesserten die Tablettenqualität und sorgten gleichzeitig für ein akzeptables Brauseverhalten. Darüber hinaus ermöglichte der Einsatz eines funktionalisierten Zuckers eine Steigerung der Tablettenpressenleistung bei gleichzeitiger Gewährleistung der Prozessstabilität und -zuverlässigkeit.

Fabriano Ferrini ist Produktmanager für Tablettenpressen bei IMA Active. Er schloss 1985 sein Elektronikstudium ab und begann seine Karriere als Designer automatisierter Montagelinien für die Automobilindustrie. Fabriano sammelte Erfahrungen mit anderen Anwendungen, bis er 1998 als Produktmanager für die Comprima-Tablettenpresse zu IMA kam. Er wurde außerdem zum Produktmanager für Kapselfüller ernannt und unterstützt seit 2000 die Marktnachfrage nach allen IMA Active-Verkapselungs- und Kompressionsgeräten. In dieser Position hat Fabriano die Möglichkeit, täglich die sich entwickelnden Anforderungen der Pharma-Festdosenproduktion zu erleben.Catherine Funaro ist Prozess-R&D-Laborleiter bei IMA Active. Sie erhielt 1998 ihren Abschluss in Chemie und Pharmazeutischer Technologie von der Universität Bologna und ist bei der IMA Active Division als Prozesslaborleiterin beschäftigt. Zu den Hauptaufgaben von Caterina gehören die technische Vertriebsunterstützung für alle Geräte zur Herstellung fester Dosen, die Unterstützung des After-Sales-Prozesses, Forschung und Entwicklung, Schulung und Reinigungsunterstützung für Geräte zur Herstellung fester Dosen.Federica Giatti ist Kompressionstechnologe bei IMA Active. Sie schloss ihr Studium der Chemie und Pharmazeutischen Technologie mit Auszeichnung ab und spezialisierte sich von Beginn ihrer Karriere an mit einer experimentellen Arbeit über Beschichtungen auf Feststoffdosierungsverfahren. Derzeit ist Frederica Expertin für die Durchführbarkeit von Tablettierprozessen, Fehlerbehebung und Kundenunterstützung. Sie verwaltet pharmazeutische Pulver, um die besten Eigenschaften des Kompressionsprozesses zu beurteilen, die richtigen mechanischen Konfigurationen einzustellen und kritische Parameter zu analysieren. Sie verfolgt Kundenproduktionen mit einem erfahrenen Blick auf die Verbesserung von Tablettendefekten und trägt zur Definition spezieller Lösungen für die Bearbeitbarkeit neuer Produkte bei.

Ausgabe 5 2021

Aktive pharmazeutische Inhaltsstoffe (API), Arzneimittelentwicklung, Arzneimittelherstellung, Formulierung, Inhaltsstoffe, Herstellung, Therapeutika

Vitamin C